Étude Fourier, suite…

Ayant déjà un peu fouillé l’étude Fourier faisant le panégyrique de l’évolocumab, j’ai creusé plus sérieusement celle-ci.
Quelques éléments plutôt surprenants (entre autres…) :

  • Il est cité dans l’étude De même, chez FOURIER, l’ampleur de la réduction du risque par rapport au point final secondaire a semblé croître avec le temps, passant de 16% au cours de la première année à 25% au-delà de 12 mois, ce qui suggère que la réduction des taux de cholestérol LDL concernant les bénéfices cliniques cardiovasculaires nécessite du temps. Et donc pourquoi avoir stoppé l’étude prématurément alors que le traitement demande du temps pour agir et que la courbe était soit-disant en pleine progression ?
  • Selon les auteurs de l’étude, En termes de résultats individuels, l’évolocumab n’a eu aucun effet observé sur la mortalité cardiovasculaire ». Bon, Avouons plutôt une très légère augmentation, ce qui est tout de même étonnant de la part d’un médicament faisant fortement baisser le cholestérol et qu’il paraît que plus on fait baisser le cholestérol, plus la mortalité baisse… Mais là où ça devient comique (enfin, finalement, pas trop…), c’est que la mortalité est passée d’une réduction de -4% la première année à une augmentation de +12% la deuxième année dans le groupe evolocumab. Quel dommage que l’étude ait été interrompue avant la 3eme année…

Le reste ci-dessous :
Maladies cardiovasculaires, cholestérol et statines : le grand mensonge : Trial FOURIER

L’étude FOURIER sur les inhibiteurs de la PCSK9 est un franc succès ? Arrêtons de prendre les patients pour des abrutis…

Donc, ça y est, nous avons enfin les résultats de l’étude clinique FOURIER d’AMGEN sur l’évolocumab (Repatha®). Je vous passe les sempiternels commentaires dithyrambiques et les publireportages que l’on peut trouver sur les divers sites sponsorisés par l’industrie pharmaceutique pour s’attarder sur les résultats fournis par AMGEN (transparence, mais pas trop… Il ne faudrait pas jeter en pâture les données brutes, au cas où celles-ci tomberaient en de mauvaises mains !). Je rappelle que cette étude testait l’efficacité d’un mélange statines + évolocumab versus statines + placebo (donc avec statines dans les 2 cas).
Je vous préviens, je me lâche…
Tout d’abord, il faut noter que l’étude a été interrompue prématurément au bout de 26 mois (au lieu des 4 ans prévus initialement) et si l’on examine le graphique concernant l’efficacité des points de terminaison primaires et secondaires, il est étonnant de constater que l’étude s’est terminée alors que les courbes commençaient à se rapprocher (ce que l’on avait déjà pu observer dans l’étude Jupiter, de sinistre mémoire…).

Dans le « Supplementary Appendix », on peut aussi noter que l’augmentation des décès dans le groupe évolocumab est en pleine augmentation la deuxième année… De quoi justifier l’arrêt prématuré de l’étude ?

Concernant la baisse du cholestérol, les niveaux atteints sont incroyablements bas : environ 0,30 mg/dl de cholestérol LDL. Une simple référence aux études concernant la relation entre cholestérol et mortalité (voir en page Le cholestérol) démontre que, sur une durée de 10 ans (et donc autrement plus conséquente que les 2 années de cette études), l’on vit plus vieux et en meilleur santé avec un taux de cholestérol élevé et qu’à contrario, un taux de cholestérol bas augmente la mortalité générale (et plus celui-ci est bas, plus la mortalité augmente)…
Ensuite passons aux chiffres.
Le critère d’efficacité primaire était composé de plusieurs éléments comportant décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, AVC, hospitalisation pour angor instable ou revascularisation coronarienne, le critère d’efficacité secondaire étant composé de décès cardiovasculaires, infarctus du myocarde ou AVC. Manque plus que les corps aux pieds et les rages de dents…
Je vous passe les pourcentages relatifs toujours très avantageux pour les labos et vous encourage à consulter le tableau ci-dessous :

Évolocumab & statine Placebo & statine Efficacité en pourcentage absolu Efficacité en pourcentage absolu annuel
Nbre Nbre % %
Primary end point (Cardiovascular death, myocardial infarction, stroke, hospitalization for unstable angina or coronary revascularization) 1344 1563 1,59% 0,72%
Cardiovascular death 251 240 -0,08% -0,04%
Myocardial infarction 468 639 1,24% 0,56%
Stroke 207 262 0,40% 0,18%
Hospitalization hospitalization for unstable angina 236 239 0,02% 0,01%
Coronary revascularization 759 965 1,50% 0,68%

Je m’abstiendrai de détailler les critères secondaires qui sont exactement du même acabit et n’apportent rien de plus.
J’oserai dire : tout ça pour ça ! D’autant plus que l’on peut noter une légère augmentation de la mortalité toutes causes et cardiovasculaires dans le groupe évolocumab… Le comble concernant un médicament censé la réduire !
Quant au coût du traitement concernant des chiffres aussi ridicules (actuellement 15 000€ le coût annuel de traitement / personne), ça nous fait (annuellement) un coût de 2,6 millions d’euros pour éviter un infarctus, presque 8,5 millions d’euros pour éviter un AVC, 150 millions d’euros pour éviter une hospitalisation pour angor instable et 226 millions d’euros pour éviter un décès par AVC !
Combien le coût annuel du régime méditerranéen pour des résultats autrement plus performants ?
Est-ce qu’un jour on va arrêter d’imposer des médicaments inutiles et dangereux juste pour protéger les bénéfices des industriels ?
Ces messieurs les actionnaires des labos pharmaceutiques peuvent dormir tranquille, les affaires reprennent…
NEJM : Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease

 

 

Les inhibiteurs de PSCK9 qui n’ont toujours pas prouvé une quelconque efficacité versus un cholestérol élevé qui sauve des vies !

Je viens de faire une revue de tous les essais cliniques sur les inhibiteurs de PSCK9.
Toutes ces études ayant pour but de démontrer que ces derniers font fortement baisser le cholestérol, il n’est fait aucune évocation d’une quelconque réduction des maladies cardiovasculaires; même pour l’étude « ODYSSEY COMBO II » qui a pourtant durée 2 ans. Il faut se souvenir que l’étude JUPITER a été arrêtée prématurément au bout de seulement 19 mois, les résultats de celle-ci dépassant (soi-disant… avec 0,04% de réduction annuelle de la mortalité…) les prévisions les plus optimistes. Par contre, on peut éventuellement noter entre 70 et 80% des patients de tous les groupes qui ont ressenti des effets secondaires indésirables…
Bref, toujours aucuns résultats probants concernant la réduction des MCV à ce jour. AMGEN vient de publier un communiqué spécifiant que les résultats de son essais clinique FOURIER seront disponibles lors de la 66ᵉ session de l’American College of Cardiology (ACC) qui aura lieu le 17 mars 2017. De quoi faire monter la pression d’ici là (ainsi que les actions AMGEN ???)
Donc les inhibiteurs de la PCSK9 font fortement baisser le cholestérol LDL, beaucoup plus qu’avec statines + ezetimibes. Ce à un point tel qu’en mélangeant les 3 produits (anti-PCSK9 + statines + ezetimibe, bravo le cocktail !), on peut arriver à des taux de LDL-C inférieurs à 0,25g/l de LDL-C. Le communiqué d’AMGEN à ce sujet n’est pas des plus rassurants : Bien que les conséquences néfastes des LDL-C très faibles n’aient pas été identifiées dans ces essais, les effets à long terme de niveaux très bas de C-LDL induite par Repatha ® sont inconnus. Inquiétant, tout de même, de savoir que l’on va inonder le marché d’un produit dont personne ne sait évaluer les conséquences à long terme !
Ces produits font donc fortement baisser le LDL-C mais nulle part je n’ai trouvé trace du niveau de cholestérol total atteint lors de ces études (vous allez voir où je veux en venir…) mais si je fais référence à la méthode de Friedewald servant à calculer le taux de cholestérol LDL (LDL-cholestérol = cholestérol total – HDL-cholestérol – triglycérides/2,2), logiquement si on fait baisser le cholestérol LDL, le taux cholestérol total doit baisser lui aussi.
Si je me réfère à l’étude Plasma cholesterol, coronary heart disease, and cancer in the Renfrew and Paisley survey qui s’est étendue sur une durée de 10 années, mais surtout au magnifique graphique ci-dessous qui la résume :

Mort / lOOO années-patient par rapport aux valeurs de cholestérol plasmatique après ajustement pour l’âge, l’indice de masse corporelle, la tension artérielle diastolique, le tabagisme et la classe sociale.
La ligne pointillée (0—0) représente les décès dus à une cardiopathie coronarienne ajustée pour l’âge seulement; un ajustement supplémentaire pour l’indice de masse corporelle, la pression diastolique, le tabagisme et la classe sociale n’a eu que peu d’effet. Le meilleur ajustement pour chaque pente est linéaire par analyse de régression logistique, sauf pour toutes les causes de mortalité chez les femmes, qui était curvilinéaire.
«Valeurs P» se rapportent aux tendances sur les cinquièmes des concentrations plasmatiques de cholestérol.

Même si l’augmentation de la mortalité cardiovasculaire est corrélée avec celle du cholestérol, on peut constater que globalement la mortalité toute cause diminue avec un taux de cholestérol un peu élevé, et reste stable même avec un taux de cholestérol franchement élevé (pour info : 6,6mmol = 2,55 g/l et 7,3 = 2,78 g/l), sauf pour les femmes mais à partir d’un seuil beaucoup plus élevé. Le taux idéal se situant (si l’on se réfère à la mortalité globale, la plus intéressante…) approximativement entre 5,6 et 6,6 mmol (2,16 et 2,55 g/l) pour un homme et à 7,2 mmol (2,78 g/l) pour une femme.
Par contre, si l’on regarde la progression de la courbe vers la gauche, on n’ose imaginer ce que peut donner la progression de cette même courbe en fonction des taux de cholestérol largement inférieurs à 5 mmol tels que ceux atteint grâce aux nouveaux médicaments hypocholestérolémiants (inhibiteurs de la PCSK9) !
Il faut aussi savoir que cette étude s’est étendue sur une duré de 10ans, soit beaucoup plus que la plupart des études qui ne durent qu’entre 6 mois et 2/3 ans. Sachant qu’un cancer met parfois plusieurs décennies à se développer, il est évident que la plupart des études préalables à la mise sur le marché d’un nouveau médicament ne détecteront rien du tout…
Quant à pouvoir prouver d’ici 15 ou 20 ans les effets délétères de cette baisse contre-nature du cholestérol, je ne doute pas que la pléthore d’avocats (fortement rémunérés…) d’AMGEN auront à cœur de démontrer qu’il n’y a strictement aucune relation et que leur produit n’est absolument pas concerné…
Et puis, pour continuer dans le cynisme, on à jamais vu un mort se constituer partie civile lors d’un procès !
BMJ : Plasma cholesterol, coronary heart disease, and cancer in the Renfrew and Paisley survey
AMGEN : Amgen Announces Repatha® (Evolocumab) Significantly Reduced The Risk Of Cardiovascular Events In FOURIER Outcomes Study

Début d’année en fanfare !

Les loups se bouffent entre eux :

Une juge fédérale américaine a prononcé jeudi une interdiction des ventes de l’anti-cholestérol Praluent commercialisé par Sanofi et son partenaire américain Regeneron Pharmaceuticals, répondant ainsi à la demande du laboratoire Amgen qui les accuse de violation de brevets.
Donc je résume : Pfitzer a stoppé le développement de son inhibiteur de la pcsk9 (bococizumab), Sanofi et Regeneron n’auront plus le droit de commercialiser le leur (Praulent) sauf accord financier (se chiffrant en millions de dollars…) et AMGEN restera le seul sur le marché. Ce n’est pas ça qui va faire baisser les prix de ce produit qui, rappelons-le, commence à être prescrit alors qu’il n’a toujours montré aucune efficacité à réduire les maladies cardiovasculaires…

Coca-Cola dans la tourmente :

Suite à la découverte de la corruption effectuée par Coca-Cola auprès des scientifiques afin de minimiser les effets des sucres cachés sur les maladies cardiovasculaires, Coca-Cola et l’Association des fabricants de boissons non alcoolisées sont poursuivies par un groupe sans but lucratif pour avoir présumément minimisé les risques associés à la consommation de sucre, et ce, dans le but de faire augmenter leurs ventes.

Radio-Canada : Coca-Cola poursuivie pour avoir minimisé les effets néfastes du sucre
ZoneBourse : Sanofi : La justice US bloque les ventes du Praluent de Sanofi/Regeneron

Où l’on reparle des statines et des inhibiteurs de la PSCK9 !

La US Preventive Services Task Force (rien que le nom, déjà…) à émise ses dernières recommandations concernant la prescription de statines en prévention primaire (ce qui, entre-nous soit dit, n’a jamais fais preuve d’une quelconque efficacité…). Bref, si vous avez entre 40 et 75 ans, aucun antécédent cardiovasculaire mais au moins 1 facteur de risque (ex : dyslipidémie, diabètes, hypertension ou fumeur) et que votre risque cardiovasculaire calculé est ≥ 10%, vous êtes éligible à une dose faible à modérée de statines. Idem avec les mêmes facteurs de risque mais avec un risque cardiovasculaire de 7,5 à 10%.
Il va de soit toutes ces recommandation s’ajoute à celle prônant la prescription de statines si vous avez juste un taux de cholestérol un peu élevé (selon leurs critères !)…
Ce qui est assez amusant, c’est le « Grade » dont est affublé chaque recommandation. Dans le premier cas, la recommandation possède un  Grade »B, ce qui signifie  Il est certain que le bénéfice net est modéré ou qu’il existe une certitude modérée que le bénéfice net soit modéré à substantiel. En gros, ça ne sert pas à grand-chose mais dans le doute, prenez des statines… La deuxième recommandation possède un  Grade »C qui signifie Il existe au moins une certitude modérée que le bénéfice net soit faible. Une très belle phrase pour dire que ça ne sert strictement à rien, mais qu’il faut aussi quand même prendre des statines !
La seule recommandation sensée étant celle pour les plus de 76 ans avec aucun antécédent cardiovasculaire : foutez-leurs la paix avec un « Grade »I : Preuves insuffisantes.
Concernant les inhibiteurs de la PSCK9, une nouvelle étude, largement financée par les labos pharmaceutiques et se basant sur la génétique, extrapole l’efficacité des inhibiteurs de la PCSK9 en ce basant sur l’efficacité des statines (je simplifie le propos…). Par contre elle extrapole aussi que plus on fait baisser le cholestérol, plus on augmente les cas de diabète : Pour chaque réduction de 10 mg/dl de cholestérol LDL, les variantes PCSK9 ont été associés à une augmentation de 11,2% du risque de diabète.
C’est con, ça…
US Preventive Services Task Force : Statin Use for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease in Adults: Preventive Medication
NEJM : Variation in PCSK9 and HMGCR and Risk of Cardiovascular Disease and Diabetes