Trial ENHANCEdown

Titre officiel :

Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis Regression

Date de publication :

03 avril 2008

Durée :

2 ans

Sponsor :

Merck and Schering-Plough

Conflits d'intérets :

Dr. Kastelein reports receiving consulting and lecture fees from Pfizer, Roche, AstraZeneca, Merck, and Schering-Plough and grant support from AstraZeneca, Merck, and Schering-Plough; Dr. Stroes, receiving consulting fees from Novartis, Isis Pharmaceuticals, AstraZeneca, and Roche and lecture fees from AstraZeneca, Merck, and Isis Pharmaceuticals; Dr. Bots, receiving consulting fees from Pfizer and AstraZeneca and lecture fees from Pfizer, AstraZeneca, and Organon; Dr. Stalenhoef, receiving grant support from Merck and Pfizer; Dr. Veltri, being an employee of, receiving royalties for coinventions with, and having an equity interest in Schering-Plough; Dr. Marais, receiving consulting and lecture fees from Abbott, AstraZeneca, Pfizer, and Merck; and Dr. de Groot, receiving consulting fees from Wyeth and lecture fees from Merck.

Participants :

Les hommes et femmes âgés de 30 à 75 ans pouvaient participer à l'étude si l'hypercholestérolémie familiale avait été diagnostiqué par génotypage ou répondant aux critères diagnostiques décrits par l'Organisation mondiale de la santé. Les patients étaient inscrits indépendamment de leur traitement antérieur avec des hypolipidémiants. Les taux non traités de cholestérol LDL devant être 210 milligrammes par décilitre (5,43 mmol par litre) ou plus. Les patients qui recevaient un traitement hypolipidémiant et qui avait un taux de cholestérol LDL inférieure à 210 mg par décilitre au moment du dépistage ont été autorisés à subir une randomisation si leur taux de cholestérol LDL était de 210 milligrammes par décilitre ou plus après la période de pré­inclusion sous placebo. Les critères d'exclusion majeurs incluent une sténose aortique fortement calcifiée ou une occlusion de l'artère carotide, un historique d'endoathérectomie carotidienne ou de stenting carotidien, d'hypercholestérolémie familiale homozygote ainsi que ceux relevant de la classe III ou IV de la New York Heart Association pour les cas d'insuffisance cardiaque congestive, d'arythmie cardiaque, d'angine de poitrine ou d'événements cardiovasculaires récents.

Interventions :

Sources :

NEJM - Simvastatin with or without Ezetimibe in Familial Hypercholesterolemia

Quelques réflexions concernant cette étude clinique :

Cette fois-ci, pas de comparaison de morbidité ou d'événements cardiovasculaires pour cette étude car les critères de celle-ci concernent différentes mesures de l'épaisseur moyenne de l'intima-média (ÉIM) de la carotide et de l'artère fémorale tout au long de l'essai et teste cette fois-ci la différence entre un traitement à base de statine (SIMVASTATIN) + placebo et un traitement à base de statine (toujours SIMVASTATIN) complété avec de l'ézétimibe.

Tout d'abord, voici la conclusion officielle de l'étude :

Chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale, la thérapie combinée ézétimibe plus simvastatine n'entraînait pas une différence significative dans les changements d'épaisseur moyenne de l'intima-média, par rapport à la simvastatine seule, malgré la diminution des niveaux de LDL-cholestérol et de la protéine C - réactive.
Et plus loin :
La réduction du cholestérol LDL par l'addition de l'ézétimibe + simvastatine n'a pas réduit l'épaisseur moyenne de l'intima-média de la carotide et de l'artère fémorale chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale dans notre étude. La raison de l'échec d'un effet progressif sur l'épaisseur moyenne de l'intima-média malgré une réduction des taux de cholestérol LDL reste inconnue.
Ça commence bien... Les auteurs de l'étude reconnaissent la complète inefficacité de l'ézétimibe !

Et si l'on fouille un peu plus... :

Tout d'abord il faut noter que la publication de cette étude à été entourée d'un parfum de scandale car les résultats négatifs ne plaisant pas aux sponsors, qui ne voulaient pas les publier, l'essai fini en 2006 n'a été publié qu'en 2008 sous pression du Congrès[1].
Ensuite il n'y a qu'une légère différence en termes de morbidité entre les deux groupes, au désavantage de l'Ézétimibe : Des événements cardiovasculaires signalés ont été notées chez 7 patients dans le groupe simvastatine (dont 1 mortel d'une cause cardiovasculaire, 2 infarctus du myocarde non fatals, accident vasculaire cérébral non fatal 1 et 5 procédures de revascularisation coronarienne) et chez 10 patients dans le groupe de thérapie combinée (dont 2 décès de causes cardio-vasculaires, 3 infarctus du myocarde non fatals, accident vasculaire cérébral non fatal 1 et 6 revascularisation coronarienne).. On comprend mieux pourquoi Merck et Schering-Plough ont longuement hésité avant de publier cet étude...
Concernant les effets secondaires, je dirais que s'il ne s'agissait pas de la vie de patients, ça pourrait être comique : L'interruption prématurée et permanente d'un médicament de l'étude était globalement plus commune (notamment en raison d'événements indésirables) dans le groupe placebo. La plupart des catégories d'événements indésirables étaient moins fréquentes dans le groupe rosuvastatine. Ce qui est un énorme mensonge car il n'y avait pas un groupe Rosuvastatine et un groupe placebo, mais deux groupes Rosuvastatine (dont un supplémenté avec Ézétimibe et l'autre avec placebo).
Donc recentrons le débat : 21,72% d'abandons dans le groupe Pravastatine + Ézétimibe et 19,62% dans le groupe Pravastatine + Placebo ! Ce qui signifie que dans les deux cas, les abandons du traitement pour effets indésirables étaient dus majoritairement aux statines et qu'ils étaient extrêmement importants !

En conclusion :

Une dernière chose qui m'interpelle sérieusement (j'y reviendrai sur la page qui traite du Cholestérol) : dans cet essais, malgré une baisse supplémentaire spectaculaire du cholestérol (Cholestérol total : -13.75%, LDL : -16.11%), une hausse du cholestérol HDL (+0.43%) ainsi qu'une baisse de la protéine C-Reactiv (-17.65%) dues à l'ézétimibe , on observe strictement aucune amélioration de la morbidité et des événements cardiovasculaires (ni même une amélioration l'épaisseur moyenne de l'intima-média (ÉIM) de la carotide et de l'artère fémorale). Normalement, le cholestérol étant (soit disant...) la cause de tous les maux, une baisse conséquente du cholestérol aurait dû logiquement entraîner une diminution conséquente des maladies cardiovasculaires ?
Ce qui confirme bien, si l'on en doutait encore, que faire baisser fortement le cholestérol ne réduit pas forcément le taux de maladies cardiovasculaires et que l'ézétimibe est donc totalement inefficace et ne sert strictement à rien !
D'ailleurs même la HAS (Haute Autorité de Santé) dans sa fiche BUM (Bon Usage des Médicaments) reconnaît elle-même l'inefficacité de l'ézétimibe[2], ce qu'elle confirme d'ailleurs dans cet autre avis[3].
J'insisterai aussi sur ce communiqué récent (07/2014) de la HAS (Haute autorité de santé) qui, dans son « GUIDE DU PARCOURS DE SOINS Maladie coronarienne stable »[4] reconnaît elle-même que les produits suivants (dont l'Ézétimibe) n'ont strictement aucune efficacité : Les autres traitements (fibrates, résines, acide nicotinique,ézétimibe) peuvent réduire le cholestérol LDL, mais aucun avantage lié à ces alternatives n’a été montré en termes de prévention secondaire des complications de l'athérosclérose.
Ce qui n'empêche pas, hélas, de nombreux médecins et cardiologues de prescrire encore et toujours l'Ézétimibe et à l'Assurance Maladie de le rembourser...
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