Trial IMPROVE-IT

Titre officiel :

IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial

Date de publication :

17 novembre 2014

Durée :

7 ans

Sponsor :

Merck & Co.’s

Participants :

18144 patients à haut risque ont été randomisés après un incident coronarien aigu avec de l’ézetimibe ou un placebo en complément d’une statine. Les patients présentaient des niveaux de LDL de 50 à 125 mg/dL, ou 50-100 mg/dL si déjà sous médicament hypocholestérolémiant.

Interventions :

  • Vytorin [40 mg of Zocor (SIMVASTATIN) and 10 mg of Zetia (EZETIMIBE)]
  • 40 mg of Zocor (SIMVASTATIN) and Placebo

Sources :

MERCK – VYTORIN (ezetimibe/simvastatin) Significantly Reduced Cardiovascular Events More than Simvastatin Alone in Patients Presenting with Acute Coronary Syndromes in the Investigational IMPROVE-IT Study

Quelques réflexions concernant cette étude clinique :

Après les précédentes études cliniques catastrophiques de l’ézétimibe (ENHANCE et SEAS), le laboratoire Merck revient avec une nouvelle étude tentant de prouver une quelconque efficacité de l’ézétimibe.
Il faut savoir qu’actuellement ces deux médicaments (Vytorin et Zetia) génèrent (aux USA) un chiffre d’affaires annuel combiné d’environ 4 milliards de dollars[1]… Ce qui permet de mieux comprendre cet acharnement !
La presse est majoritairement unanime pour saluer le succès de cette dernière (en reprenant d’ailleurs systématiquement un copier-coller du communiqué officiel émanant de Merck puisque c’est le seul document disponibles[2]…), certains articles étant carrément dithyrambique, à l’image de celui de la Société Française de Cardiologie[3], ou encore celui du site « Cardio Online » qui dit, je cite : « Les spéculations allaient bon train et il faut le dire, un certains nombre d’experts étaient plutôt réservés et pourtant… Les résultats sont là ! (….) Belle performance ! »[4].
Prise de position d’autant plus curieuse que la HAS (Haute Autorité de Santé) à publié en septembre 2014 un document dénonçant l’inefficacité de l’ézétimibe[5]
Mais connaissant la partialité de la SFC (voir en page Conflits d’intérêts), on peut aisément comprendre pourquoi…
Bref, le ton est donné… et comme les seules données disponibles étant le compte-rendu officiel publié par le service de communication de Merck (opacité, quand tu nous tiens…), nous allons donc analyser consciencieusement ce dernier.
Comme d’habitude, les auteurs se félicitent d’une baisse encore plus forte du cholestérol LDL grâce à la combinaison statine + ézétimibe par rapport à ceux recevant seulement la statine (70 mg/dl contre 53 mg/dl). C’était d’ailleurs le critère n°1 de l’étude !
Hélas pour eux, bien qu’ils aient défini un critère principal extrêmement vaste et fourre-tout puisque comprenant : décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, AVC non fatal, réhospitalisation en raison d’un angor instable ou intervention de revascularisation coronarienne, les résultats de l’étude sont loin d’être un franc succès…
Pour ce qui est des résultats, 32,7 % des patients prenant du Vytorin ont vécu un événement du critère d’évaluation principal contre 34,7 % de ceux prenant de la simvastatine seule. Grâce à la magie des pourcentages relatifs (voir ce que ce pourcentage peut avoir de trompeur en page Pourcentages), le Vytorin est crédité d’une réduction de 6,3% d’événements du critère principal, ce qui ramené en pourcentage de réduction absolu nous donne seulement un petit 2% et par conséquent un pourcentage de réduction absolu annuel de… 0,28 % de réduction du critère principal, ceci sans aucune réduction des décès, que ce soit de causes cardiovasculaires ou toutes causes !
Vraiment pas de quoi fouetter un chat…
Ensuite nous apprenons que le Vytorin réduit les risques d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral et accident vasculaire cérébral ischémique de 13 p. 100, 14 et 21 pour cent, respectivement, contre la simvastatine seule. Les pourcentages relatifs ont encore sévi… car sans les chiffres de base, ces pourcentages sortis de leur contexte ne veulent strictement rien dire (je renvoie de nouveau le lecteur en page Pourcentages afin de comprendre pourquoi !).

Et si l’on fouille un peu plus :

Comment prouver que l’ézétimibe est efficace lorsque les deux essais cliniques précédents sur ce produit ont été négatifs ?
C’est tout simple : en plus de choisir un critère extrêmement large (je rappelle : décès d’origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, AVC non fatal, réhospitalisation en raison d’un angor instable ou intervention de revascularisation coronarienne), on prend un critère de sélection encore plus drastique des patients (moins de 10 jours après un syndrome coronarien aigu) que pour les précédents essais cliniques afin d’avoir un maximum de patients susceptibles de réagir au mieux à ce traitement, ceci s’appelle un « biais de sélection[6] » et permet à ce test de produire des résultats très légèrement moins mauvais que pour les deux essais cliniques précédents.
Le plus risible étant que la publication de cet essais tombe juste après que la HAS (Haute Autorité de Santé) ait publié un communiqué dénonçant l’inefficacité de l’Ézétimibe (ainsi que fibrates, résines et acide nicotinique)[7] dans le traitement des maladies cardiovasculaires. Ce qui m’amène à une petite dernière savoureuse pour clore ce chapitre, toujours tirée du communiqué officiel de Merck sur les résultats de l’essai clinique « IMPROVE-IT » sur la combinaison statine + ézétimibe (Zetia) :
Les renseignements thérapeutiques pour ZETIA affirme que l’effet de ZETIA sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaire n’a pas été déterminé. ZETIA n’est donc pas indiqué pour une utilisation avec une statine afin de réduire les événements cardiovasculaires chez les patients qui ont présenté des syndromes coronariens aigus.[8]
Et donc quand le laboratoire Merck reconnaît lui-même, dans son communiqué officiel sur les résultats de l’étude « IMPROVE-IT », que l’ézétimibe et inefficace et ne sert à rien !
Étonnant, n’est-ce pas ?
Si, si, je vous assure que c’est exactement ce qui est cité dans le communiqué officiel !
C’est dans le chapitre About ZETIA (ezetimibe) »…
J’ai sauvegardé le communiqué officiel dans un fichier PDF, au cas où…

Et pour ce qui est des effets secondaires :

Déjà une première chose inquiétante : environ 42% des patients de chaque groupe ont quitté l’étude avant la fin de celle-ci[9] et Merck ne fournit aucune explication sur ce sujet.
Donc presque la moitié des patients disparaissent et ça n’inquiète personne ?
Effets secondaires trop importants ? Non-réponse au traitement ? Apparemment ça reste un mystère et tout le monde s’en contrefiche !
La suite est encore plus savoureuse :
Je cite : Le Dr Califf a dit : L’étude n’a révélé aucun effet secondaire de l’ézétimibe — pas de cancer en excès, aucune courbatures, aucun maux de tête. « Il ressemble à un placebo », a-t-il dit.[10]
Ce n’est plus un traitement, c’est une recette miracle, la perfection dans le traitement médicamenteux !
Pour atténuer un peu cette euphorie, voici donc la liste des effets secondaires observés (toujours tirée du communiqué officiel…) :
Les effets secondaires plus fréquents pour ZETIA administrés avec une statine versus une statine seule sont les suivants : rhinopharyngite (3,7 % contre 3,3 %), myalgie (3,2 % vs 2,7 %), infection des voies respiratoires supérieures (2,9 % contre 2,8 %), arthralgie (2,6 % contre 2,4 %) et la diarrhée (2,5 pour cent vs 2,2 pour cent) ; ZETIA administré seul contre placebo : infection des voies respiratoires supérieures (4,3 % vs 2,5 %), diarrhée (4,1 % contre 3,7 %), arthralgie (3,0 % vs 2,2 %), sinusite (2,8 % contre 2,2 %), douleur dans les extrémités (2,7 % contre 2,5 %) et fatigue (2,4 % contre 1,5 %).
Déjà, je me permettrai d’insister sur la manière qu’on les labos de jongler entre les pourcentages absolus ou relatifs afin de présenter les chiffres de la manières la plus favorable pour leurs communiqués !
Ensuite dans un souci de parfaite impartialité (et par pure méchanceté…), j’ai converti tous ces chiffres en pourcentages relatifs, et dans un soucis de parfaite transparence, j’ai mis en gras tout ce qui dépassait les 6,3% d’événements du critère principal…

Augmentation des effets secondaires dus à l’ézétimibe :

Pourcentages (relatifs) d’augmentation des effets secondaires dus au Zetia (ézétimibe) :
% d’augmentation relatif des effets secondaires
Zetia + Statine vs Statine seule Zetia seul vs Placebo
Rhinopharyngite 12,12%
Myalgie 18,52%
Infection des voies respiratoires supérieures 3,57% 72,00%
Arthralgie 8,33% 36,36%
Diarrhée 13,64% 10,81%
Sinusite 27,27%
Douleur dans les extrémités 8,00%
Fatigue 60,00%

Il est dommage de n’avoir pas les chiffres Zetia + statine vs Placebo, cela aurait permit de voir ce que le cumul des effets secondaires des statines conjugués à ceux de l’ézétimibe peuvent donner ! Hélas, ces chiffres ne sont pas disponibles (qui a dit opacité ?) pour cette étude. Tout comme pour la plupart des études, d’ailleurs !
Donc si l’on parle en % relatifs, les effets secondaires du Zetia peuvent être jusqu’à plus de 10 fois supérieurs aux bénéfices estimés !
Bref, si après ça vous avez encore envie de vous faire prescrire de l’ézétimibe…
Pour enfoncer encore un peu le clou, j’évoquerai aussi les 10,2% de cas de cancer ainsi que les 13,6% de cas de diabète signalés dans les 2 groupes.

En conclusion :

Après les deux précédents essais négatifs de l’ézétimibe (ENHANCE et SEAS), celui-ci n’apporte donc rien de nouveau.
Soit l’on parle en pourcentages relatifs et aux 6,3% de réduction d’événement cardiovasculaires non-mortels et j’y oppose (entre autres) l’augmentation de 60% des effets secondaires concernant la fatigue ainsi que les 72% concernant l’augmentation des infections des voies respiratoires supérieures et les 36,36% d’augmentation des douleurs articulaires (Arthralgies).
Soit l’on parle en pourcentages absolus, et on ne peut décemment pas considérer 0,28% annuel de réduction des événements cardiovasculaires non-mortels comme une avancée majeure dans le traitement des maladies cardiovasculaires !
Une petite dernière concernant le surcoût du traitement par l’ézétimibe. Le prix moyen pour 30 jours de traitement avec les statines est d’environ 10,73€ alors que celui de l’Inégy (ézétimibe + simvastatine) est de 51,48€ (prix 2014 extraits du site de l’Assurance maladie).
Donc :

  1. Différence de coût pour 1 mois de traitement pour 1 personne : 51,48€ -10,73€ = 40,75€
  2. Différence de coût pour 7 ans de traitement pour 1 personne : (40,75€ * 12) * 7 = 3 423,00€
  3. La réduction du risque absolue étant de 2%, il faut donc traiter 50 personnes pendant 7 ans pour éviter 1 événement cardiovasculaire (non mortel) : soit 3 423,00€ * 50 = 171 150,00€

Le surcoût du traitement de 50 personnes sur 7 ans pour éviter un seul événement cardiovasculaire non mortel dépasse donc légèrement la somme de 171 000€, sans compter que sur ces 50 personnes prenant ce traitement, 16 personnes (50 * 32,7% = 16,08) subirons tout de même un événement cardiovasculaire.
Tout ça pour ça ?