Trial FOURIER

Titre officiel :

Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease

Date de publication :

17 mars 2017

Durée :

Prévue initialement 4 ans mais arrêté prématurément au bout de 26 mois…

Sponsor :

AMGEN

Conflits d’intérets :

Je n’ai pas trouvé la liste en format rapidement copiable, mais celle-ci peut être consultée à ce lien : ICMJE Form for Disclosure of Potential Conflicts of Interest . On peut y lire, entre autre, que l’investigateur principal, Marc Sabatine, reconnait avoir touché des subventions et / ou honoraires de la part de Abbott Laboratories, Amgen, AstraZeneca, Critical Diagnostics, Daiichi-Sankyo, Eisai, GlaxoSmithKline, Intarcia, Merck, Roche Diagnostics, Takeda, Gilead, CVS Caremark, Poxel, Alnylam, Novartis, MedImmune, Ionis, Janssen Research Development, Genzyme, Cubist, Esperion, Medicines Company, MyoKardia, Zeus Scientific, Pfizer, que Robert P. Giugliano reconnait avoir touché des subventions et/ou honoraires de la part de AMGEN, AngelMed, Beckman-Coulter, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers-Squibb, CVS Caremark, Daiichi-Sankyo, GlaxoSmithKline, Janssen, Lexicon, Merck, Portola, Pfizer, Regeneron, Sanofi-Aventis, St. Jude Medical, Stealth Peptides et que Stephen Wiviott reconnait avoir touché des subventions et/ou honoraires de la part de Amgen, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Eisai, Arena, Merck, Aegerion, Angelmed, Janssen, Xoma, ICON Clinical, Boston Clinical Research Institute, Eli Lilly/Daiichi Sankyo, Sanofi-Aventis et est employé par Merck.
Les autres auteurs étant tous plus ou moins du même acabit, je n’ai pas jugé utile de tout détailler…

Participants :

Patients entre 40 et 85 ans avec une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse cliniquement évidente, définie comme un antécédent d’infarctus du myocarde, d’AVC non hémorragique ou d’une maladie artérielle périphérique symptomatique, ainsi que d’autres caractéristiques supplémentaires les plaçant à risque cardiovasculaire très élevé. Les patients devaient avoir un taux de cholestérol LDL à jeun de 70 mg par décilitre (1,8 mmol par litre) ou plus ou un taux de cholestérol non-lipoprotéine (HDL) de 100 mg par décilitre (2,6 mmol par litre) ou plus alors qu’ils prenaient un traitement optimisé de traitement hypolipidémiant, qui était défini comme une statine de haute intensité, mais devait avoir au moins de l’atorvastatine à une dose de 20 mg par jour ou son équivalent , avec ou sans ézétimibe.

Interventions :

• Statine + injections sous-cutanées d’evolocumab (140 mg toutes les 2 semaines ou 420 mg chaque mois, selon la préférence du patient)
• Statine + placebo.

Sources :

• ResearchGate – The FOURIER Trial – Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease
• ResearchGate – The FOURIER Trial – Supplementary Appendix

Quelques réflexions concernant cette étude clinique :

Concernant la sélection des patients :

On commence déjà par un sérieux biais de sélection, en effets les patients ont été minutieusement choisis et ont été exclus soigneusement de l’essai clinique tous ceux susceptible de ne pas réagir au mieux au traitement.
Je vous livre quelques morceaux choisis :

• Le sujet ne doit pas être randomisé dans les 4 semaines de son IM ou accident vasculaire cérébral le plus récent
• AVC hémorragique connu à tout moment
• Le traitement par le fénofibrate doit être stable pendant au moins 6 semaines avant le dépistage final à une dose appropriée pour la durée de l’étude au jugement de l’investigateur. D’autres traitements par fibrate (et dérivés) sont interdit
• Dysfonction rénale grave, définie comme un taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) <20 mL / min / 1,73m2 au dépistage final
• Celui-ci n’est pas mal :Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires
• Sévère maladie non cardiovasculaire concomitante qui devrait réduire l’espérance de vie à moins de 3 ans
• Quant à celui-ci :Mélanomes (à l’exception des cancers de la peau non-mélanome, cervical in-situ, carcinome canalaire mammaire in situ ou carcinome de la prostate stade 1) au cours des 10 dernières années, il faut de souvenir que les doutes concernant le développement ou l’aggravation des cancers à cause des traitements hypolipidémiants n’est toujours pas levé…
• Le sujet a reçu des médicaments par voie systémique qui ont provoqué des interactions majeures avec la thérapie par statine d’arrière-plan dans un délai d’un mois avant la randomisation
• La patiente est enceinte ou allaitante, ou envisage de devenir enceinte ou d’allaiter pendant le traitement par IP et / ou dans les 15 semaines suivant la fin du traitement par IP
• Et cette dernière que je vous recommande :Sensibilité connue à l’une quelconque des substances actives ou de leurs excipients à administrer pendant le traitement (plusieurs fois, lorsque j’ai signalé que je ne supportais pas les statines, il m’a été répondu que c’était c’était dans ma tête et que devais poursuivre le traitement…)

Comme on peut le constater, on est bien loin des conditions réelles où l’on traite avec beaucoup moins de discernement, il n’y a qu’a voir le récent scandale des femmes enceintes traitées avec de la Dépakine…

Et si l’on fouille un peu plus… :

Collecte et analyse des données

La collecte des données à été réalisée par AMGEN, mais en l’absence de disponibilité des données brutes (secret industriel oblige…) on ne peut pas vraiment parler de transparence. Aucune vérification n’étant ni autorisée, ni possible, la quantité d’affaire judiciaires mettant en cause l’intégrité des industries pharmaceutiques nous autorise à douter de la fiabilité des informations fournies. D’autant plus que, concernant l’analyse des données, celle-ci à été confié un organisme soit-disant « indépendant » (TIMI Study Group), mais tellement « indépendant » que l’on y retrouve à sa direction Marc Sabatine^[1] (auteur principal de l’étude) et en tant qu’investigateurs seniors : Robert P. Giugliano et Stephen D. Wiviott^[2] (co-auteurs). Tout ce petit monde bien évidemment largement rémunérés par AMGEN ainsi que tous les labos produisant statines et autres hypocholestérolémiants !
La boucle est bouclée… et convenez que l’on soit autorisé à concevoir de sérieux doutes quant à la pseudo-indépendance dans le traitement des données de l’étude !

Arrêt prématuré de l’étude

On peut aussi noter que cet essai clinique, conçu initialement pour durer 4 années, à été prématurément arrêté au bout de 26 mois. Raison invoquée : Bien que la période médiane de suivi pour FOURIER ait été à l’origine prévu pour être d’environ 4 ans, le taux d’événement qui était d’environ 50% supérieur à ce qui avait été prévu à conduit à une durée de suivi nécessaire pour accumuler le nombre prédéterminé d’événements plus courte.. On ne s’attardera pas sur le fait qu’une étude clinique ne doit jamais être arrêté avant son terme (sauf si on observe une surmortalité ou un excès d’effets toxiques inattendus), ni sur le fait que leur hypothèse primaire devait être complètement pourrie^[3]…
En outre, concernant la durée de l’étude, si on se réfère à la phrase suivante : De même, chez FOURIER, l’ampleur de la réduction du risque par rapport au point final secondaire a semblé croître avec le temps, passant de 16% au cours de la première année à 25% au-delà de 12 mois, ce qui suggère que la réduction des taux de cholestérol LDL concernant les bénéfices cliniques cardiovasculaires nécessite du temps. On se demande vraiment pourquoi avoir stoppé l’étude alors que la courbe semblait en pleine progression ?
Comme on le verra plus loin, les choses sont loin d’être claires !

Une étude en double aveugle ? Oui, sauf que…

Au chapitre « Données lipidiques » et si l’on se réfère à la figure S2, il est fait mention de la forte baisse du cholestérol LDL, dans le groupe évolocumab, et ce dès les premières semaines. Ce qui signifie qu’il était possible de savoir qui était sous évolocumab et qui ne l’était pas… Pour le double aveugle, on repassera !

Effets secondaires

Peu d’éléments sur les effets secondaires. Le pourcentage global de ceux-ci étant similaire dans les eux groupes (statine + evolocumab et statine + placebo), soit 77,4% au total, dont presque 25% de graves. Quand même…

Critères de terminaison primaire et secondaire

Ça devient une habitude, afin d’améliorer les résultats, comme dans l’étude IMPROVE-IT, les points de terminaisons sont multiples et composés d’éléments aussi disparates que décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, AVC, hospitalisation pour angor instable ou revascularisation coronarienne (critère d’efficacité primaire), décès cardiovasculaires, infarctus du myocarde ou AVC (critère d’efficacité secondaire). Manque plus que les corps aux pieds et les rages de dents…

Taux d’abandon

12,5% des patients ont quittés l’étude prématurément. Pourquoi ? Mystère…

Venons-en aux résultats de l’étude FOURIER :

(*)NNT : Number Needed to Treat, c’est à dire le nombre de personnes à traiter (annuellement dans ce tableau) pour éviter un évènement. A l’inverse, si le nombre est négatif, on parle de NNH (Number Needed to Harm).
Comme on peut le voir, on est loin des déclarations tonitruantes, auto-congratulations et publireportages glorifiant les pourcentages relatifs. Non seulement les pourcentages absolus sont ridicules mais on observe une très légère augmentation de la mortalité (j’y reviens plus longuement ci-dessous).
En outre, vu le coût du traitement avec l’évolocumab qui est actuellement d’environ 15 000€ par an et par personne, ça nous fait un coût annuel de :

• 2,6 millions d’euros pour éviter un infarctus,
• presque 8,5 millions d’euros pour éviter un AVC,
• 150 millions d’euros pour éviter une hospitalisation pour angor instable,
• 226 millions d’euros pour éviter un décès par AVC.

De quoi vider rapidement les caisses de la sécu tout en remplissant (tout aussi rapidement) celles d’AMGEN. Tout ça pour des résultats complètements minables qui ne tiennent pas la moindre comparaison avec le coût d’un régime méditerranéen bien conduit qui, lui, ne coûte rien à la collectivité et présente des résultats largement meilleurs.
Mais hélas ne fait pas la fortune des industries agroalimentaires et pharmaceutiques…

Augmentation de la mortalité

Selon les auteurs de l’étude, En termes de résultats individuels, l’évolocumab n’a eu aucun effet observé sur la mortalité cardiovasculaire.
Pour être plus précis, disons que l’on peut constater une très légère augmentation de la mortalité cardiovasculaire et toutes causes dans le groupe évolocumab. Plutôt étonnant de la part d’un produit faisant fortement baisser le cholestérol LDL et donc censé (enfin présenté comme tel) faire fortement diminuer la mortalité cardiovasculaire.
Mais le plus inquiétant, si l’on se réfère à la table S1 du Supplementary Appendix, est la progression spectaculaire de la mortalité dans le groupe evolocumab au cours du temps, celle-ci étant (Hasard Ratio, désolé, AMGEN ne daigne pas communiquer d’autres chiffres…) de -4% la première année mais en augmentation à +12% au cours de la deuxième année. Quid des troisième et quatrième année ?
De quoi justifier l’arrêt prématuré de l’étude ? La question mérite d’être posée !

Baisse du cholestérol

Lors de cette étude, il a été obtenu une baisse du cholestérol LDL de plus de 50% et du cholestérol total de plus de 35%, c’est-à-dire un taux de cholestérol LDL d’environ 30 mg/dl (dont 1/4 des patients avec 20 mg/dl). Il y a de quoi être inquiet car de nombreuses études prouvent qu’un taux de cholestérol artificiellement abaissé (voir page 1001 raisons de ne pas faire baisser son cholestérol) induit de nombreuses maladies, une fragilité et une sensibilité aux infections accrue, une augmentation de la mortalité générale alors, qu’à contrario, un taux de cholestérol normal ou élevé induit une vie plus longue et une meilleure santé. Ces études s’étant, de plus, étendues sur une durée de 10 ans, on est loin des 2 années de suivi de l’étude FOURIER qui permet d’évacuer beaucoup de maladies (cancers, par exemple) qui mettent en général beaucoup plus de 2 ans à se déclarer.
Une autre question se pose à la constatation du nombre d’évènements cardiovasculaires et de décès par cause cardiovasculaires malgré un taux de cholestérol LDL extrêmement bas : respectivement presque 10% et 2% des patients malgré des taux de cholestérol total et LDL au plus bas. Si le cholestérol était la seul et unique cause des maladies cardiovasculaires (comme les labos poussent à nous le faire croire), un taux aussi bas devrait avoir complètement eradiqué les maladies cardiovasculaires…
En outre, même AMGEN, dans un récent communiqué^[4], à reconnu que Bien que les conséquences néfastes des LDL-C très faibles n’aient pas été identifiées dans ces essais, les effets à long terme de niveaux très bas de C-LDL induite par Repatha ® sont inconnus.
Extrêmement inquiétant, ce genre de propos ! Ça montre vraiment que les labos se foutent de ce qui peut arriver dans une dizaine d’années pourvu qu’il puissent vendre leurs produits en grande quantité le plus rapidemment possible.

En conclusion :

Que dire face au déchaînement de commentaires dithyrambiques de la part de la presse spécialisée (porte-parole de Big Pharma). L’étude FOURIER est simplement un flop monumental qui tente lamentablement de prouver une quelconque efficacité à l’évolocumab…
Seuls les stipendiaires de l’industrie pharmaceutiques peuvent y trouver un intérêt, étant (grassement) payés pour ça…